Buspirone 76

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ispub Internet Scientific Publications Abstrait Le traitement de l'anxiété est l'un des problèmes principaux de la médecine d'aujourd'hui. Buspirone, un dérivé de azpirone et un 5-HT 1A (5-hydroxytryptamine-1A) agoniste partiel, est le premier anxiolytique nonbenzodiazepine introduit dans la médecine pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée (TAG). Il a une forte affinité pour le récepteur 5-HT 1A et ne semble pas interagir dans le complexe de récepteur de benzodiazépine. mécanisme distinctif de Buspirone d'action permet d'éviter des propriétés pharmacologiques auxiliaires pour le traitement de l'anxiété et contribue à un profil de sécurité apparemment supérieure avec des effets indésirables généralement moins nombreux et plus tolérables que les benzodiazépines. Cet article donne un bref aperçu sur les résultats des animaux et des études cliniques dans lesquelles le potentiel de dépendance ou d'abus buspirone et les effets de son retrait ont été évalués. La pharmacologie des systèmes de la sérotonine et de son rôle dans la gestion de l'anxiété, ainsi que la revue de la littérature contemporaine est également discutée. introduction Le rôle central de la sérotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT) dans la pathogenèse de l'anxiété a fait l'objet de recherches intensives. Une preuve expérimentale basée principalement sur le traitement médicamenteux suggère que les effets anxiolytiques des benzodiazepines (BZ), les anxiolytiques classiques, se manifestent par la stimulation de BZ-GABA (acide gamma-aminobutyrique) complexe de récepteur et une diminution concomitante de l'activité sérotoninergique neuronale 1, 2. Malgré une tendance à la réduction de la prescription des benzodiazépines restent les médicaments les plus couramment utilisés psychotropes et cela est dû à leur efficacité considérable anxiolytique 3. hypnotique 4 et 5 anticonvulsivant. Bien qu'un grand nombre de différents BZs existent, ils partagent une propriété commune de se lier avec une forte affinité pour les sites de reconnaissance spécifiques dans le cerveau 6. Les médicaments qui ont tendance à augmenter les fonctions 5-HT sont anxiogènes tandis que le blocage de la neurotransmission sérotoninergique a produit des effets anti-anxiété. hypothèse sérotoninergique de l'anxiété est compliquée par la récente prise de conscience de l'hétérogénéité des récepteurs 5-HT dans le système nerveux central 7. L'avènement des agonistes et des antagonistes sélectifs pour les sous-types de récepteurs 5-HT a ravivé l'étude du rôle de la 5-HT dans les mécanismes de l'anxiété 8. Agonistes de la sérotonine avec une sélectivité envers les sites 5-HT 1A a été démontré que pour libérer la suppression du comportement dans des modèles d'anxiété 9, 10. Ces médicaments ont diminué le chiffre d'affaires de 5-HT dans le cerveau de rat 11, 12, 13. les groupes de cellules sérotoninergiques du noyau raphé médian innervant l'hippocampe ont un rôle important dans les mécanismes de l'anxiété. hippocampe du cerveau, un site important de l'action BZ, possédant haute densité de sites 5-HT 1A de liaison 14, 15. Les études pharmacologiques montrent que la diminution de la disponibilité de 5-HT au niveau post-synaptique 5-HT 2A et 5-HT 2C sites est anxiolytique 16, 17, 18. Les agonistes 5-HT 1A, tels que la buspirone, l'ipsapirone et la 8-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tétraline (8-OH-DPAT) ont montré un profil anxiolytique 19, 20. Cela peut être dû à leur puissante activité agoniste des autorécepteurs vers le corps de la cellule 21. Comme ils réduisent la fonction neuronale de la sérotonine en supprimant les décharges neuronales. Il a été proposé que cela constitue la base de leur action anxiolytique 22. Contrairement aux BZs, les agonistes 5-HT 1A ont été rapportés pour produire peu de sédation, ne potentialiser les effets de l'éthanol, et ne pas montrer le potentiel de dépendance ou d'abus 19, 23. Ils ne semblent pas interagir avec le récepteur GABA-benzodiazépine-Cl complexe ionophore 24. La dépression de la fonction des neurones 5-HT est donc d'une importance cruciale pour les effets thérapeutiques des deux-5-HT 1A 25, 26 et BZ anxiolytics 27. Pris ensemble, ces observations conduisent à la conclusion que les différents mécanismes de 5-HT, à médiation par différents sous-types de récepteurs sont impliqués dans la genèse de l'anxiété. Anxiété L'anxiété est une réaction normale, mais quand il est grave et invalidante, il devient pathologique 28. L'anxiété est une composante presque omniprésente des maladies mentales. Il est présent dans sa forme la plus pure dans les soi-disant troubles anxieux 29. mais aussi trouvé dans la dépression, la schizophrénie et les troubles de la personnalité. Les troubles anxieux sont des manifestations psychiatriques communes du monde moderne. Le phénomène comme un trouble obsessionnel-compulsif (TOC) sont des entités discrètes de diagnostic 32, 33 (voir le tableau 1). Figure 1 Tableau 1: Traitements pour les troubles anxieux Buspirone (BuSpar) est un azapirone, une classe de médicaments montrant promesse pour le trouble d'anxiété généralisée 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40. Malheureusement, cela prend habituellement plusieurs jours à quelques semaines pour que le médicament soit pleinement efficace, et il est utile contre les attaques de panique. Contrairement aux benzodiazépines, buspirone est pas une dépendance, même avec une utilisation à long terme, et il semble avoir des effets secondaires moins prononcés et pas d'effets de sevrage, même lorsque le médicament est arrêté rapidement. Le médicament ne produit pas d'euphorie immédiate ou changement dans la sensation, de sorte que certaines personnes croient, à tort, que le médicament ne fonctionne pas. Parce qu'il a un faible potentiel d'abus, buspirone est utile chez les personnes dont le trouble d'anxiété coexiste avec l'alcoolisme 40. Certains experts pensent aussi peuvent être utiles pour les adolescents et les enfants. Les effets secondaires courants comprennent les étourdissements, la somnolence et des nausées. Les patients qui ont récemment pris des benzodiazépines peuvent répondre moins bien à buspirone que d'autres. BuSpar ne doit pas être utilisé avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) 41, 42, 43, 44. Preuves à l'appui de la participation de la sérotonine centrale dans le comportement lié à l'anxiété et dans les mécanismes d'action des anxiolytiques est bien documenté 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51. Avec l'introduction de plusieurs nouveaux médicaments plus spécifiques qui agissent sur la sérotonine récepteurs, il y a eu un regain d'intérêt dans le rôle possible de ces voies dans le contrôle de l'anxiété. L'hypothèse que la sérotonine peut être impliquée dans la lutte contre l'anxiété provient du travail plus tôt par Geller et Blum 52. Il a été montré que l'administration de para-chlorophénylalanine (PCPA), un inhibiteur de la tryptophane hydroxylase, des effets anxiolytiques produites dans les tests sur animaux de l'anxiété. Cette étude a été confirmée par Stein et ses collègues 53 en 1973. L'effet anxiolytique des PCPA a été renversée par l'administration de 5-hydroxytryptophane (5-HTP, précurseur immédiat de 5-HT). Des études neurochimiques sur les effets de BZs sur le cerveau métabolisme 5-HT soutiennent également l'hypothèse parce que l'administration systémique de BZs a été signalé à diminuer la synthèse et la libération de 5-HT dans de nombreuses régions du cerveau de rat 54, 55, 56, 57. Lésions des voies sérotoninergiques, résultant de l'injection de neurotoxines 5,6 ou 5,7-dihydroxytryptamine (5,7- DHT) ont été rapportés pour produire des profils anxiolytique en conflit paradigmes 47. Les voies ascendantes du raphé dorsal semble être d'une importance particulière. De petites lésions 5,7- DHT de ce noyau ont produit des effets anxiolytiques dans le test d'interaction sociale 58 et un effet similaire a également été produit par injection de la toxine dans la cloison latérale 59. Thiébot et al 60 a également constaté que les lésions 5,7- DHT du raphé dorsal ont abouti à un effet anti-conflit dans des modèles animaux. Microiontophoretic injections de 5-HT dans le raphé dorsal ont été trouvés par Thiébot et al 61 pour libérer puni de répondre. En raison de la preuve que ces injections de 5-HT peuvent abaisser le taux d'allumage des neurones du raphé dorsal, probablement par une action de autorécepteurs, les résultats ont été interprétés comme un soutien à l'hypothèse que la diminution des résultats de l'activité de 5-HT dans une atténuation de la suppression du comportement. L'agoniste 5-HT, - methyltryptamine supprimé puni de répondre à la fois le pigeon et le rat, mais depuis impunies ayant répondu a également diminué, les résultats peuvent simplement refléter un effet dépresseur non spécifique de la drogue 62. Un autre 5-HT agoniste, 5-méthoxy, N, N-dimethyltryptamine (5-MeODMT) n'a eu aucun effet sur les taux de réponse punis dans une procédure de conflit et de réduire les taux impunis 63. Toutefois, dans cette étude 5-MeODMT n'a pas pu inverser les effets anti-conflit de l'administration chronique de PCPA. Les effets de quipazine, un non-sélectif 5-HT agoniste ont été étudiés dans le test d'interaction sociale 56 (Nutt et Cowen 1987). Le composé ne semble pas être anxiogènes dans ce test, mais une action anxiogènes a été montré par une diminution de l'interaction sociale sans une goutte concomitante de l'activité motrice 64. Fenfluramine, qui libère 5-HT, n'a eu aucun effet sur puni de répondre, alors que le précurseur 5-HT, 5-HTP n'a d'effet pro-conflit 65. Cependant, cet effet a été bloqué par l'addition de carbidopa, qui bloque la decarboxylation périphérique, indiquant qu'une action périphérique de 5-HTP est responsable de l'effet comportemental. Il a été démontré que l'administration de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase 5-HTP, a fait accumuler 5-HTP dans le cerveau du rat et contribue à la synthèse de 5-HT réduite. Les données, cependant, ont fortement appuyé l'hypothèse que la sérotonine centrale peut être impliqué dans les effets anti-anxiété de BZs. Sérotoninergiques dans la modulation de l'anxiété Un important corpus de travail chez les animaux et quelques résultats passionnants récents chez l'homme justifie un examen plus approfondi de la 5-HT relation / l'anxiété. La figure 1 donne un aperçu schématique des localisations des types et sous-types des récepteurs 5-HT sur un hypothétique 5-HT neurone. La présente contribution se concentre sur le rôle possible des différents récepteurs 5-HT dans la modulation de l'anxiété. Par exemple, les effets sur le comportement anxiolytique (comme le comportement exploratoire, elevated plus maze etc.) des agonistes des récepteurs 5-HT 1A, tels que la buspirone 100 semblent être produites par la stimulation présynaptique autorécepteurs 5-HT 1A qui inhibent la synthèse et la sécrétion de la sérotonine. En variante, des antagonistes de 5-HT 1A, 5-HT-2 ou 5-HT 3 récepteurs peuvent présenter des effets anxiolytiques, en bloquant les récepteurs post-synaptiques de la sérotonine 18 (figure 1). Figure 2 Figure 1: Présentation schématique de la localisation des récepteurs 5-HT sur un neurone sérotoninergique hypothétique montrant l'implication éventuelle de divers types de récepteurs dans la médiation de l'anxiété et la dépression. Les récepteurs 5-HT-2A sont également impliqués dans l'anxiété. Par exemple, des études animales ont montré que les récepteurs 5-HT-2, les récepteurs peuvent être indépendamment moduler la fonction du adrenocrtical hypothalamo-hypophysaire (H-PA), l'axe 101. bien que le rôle respectif des récepteurs 5-HT 2A dans la gestion de l'anxiété est très complexe. Un certain nombre d'antidépresseurs couramment utilisés, tels que l'amitriptyline, la clomipramine et la trazodone sont de puissants antagonistes des récepteurs 5-HT 2A et démontrent des effets anxiolytiques dans certains modèles animaux, 102, 103. Les premières données issues des essais cliniques ont indiqué que ritansérine, un antagoniste des récepteurs 5-HT slective-2, peut être un agent anxiolytique efficace 104 et est actuellement testé dans une variété de syndromes psychiatriques, y compris les troubles anxieux. Peroutka et Snyder 105 ont rapporté que corticales récepteurs 5-HT-2A sont régulés à la baisse par l'administration à long terme à des rats une variété d'antidépresseurs tricycliques (ATC) et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Les études comportementales avec le modèle d'anxiété X-labyrinthe et punis répondre suggèrent que les antagonistes des récepteurs 5-HT 2A démontrent des effets anxiolytiques dans des modèles animaux 102, 103. Un médicament psychoactif, méta-chlorophénylpipérazine (m-CPP), a attiré l'attention récente considérable parce qu'il est un métabolite de l'antidépresseur trazodone et la néfazodone et a une affinité élevée comme un agoniste pour un certain nombre de récepteurs 5-HT. Dans une variété de modèles animaux, la m-CPP produit divers changements de comportement (par exemple hypolocomotion, hypophagie, l'hypothermie, etc.). Hypolocomotion, un comportement axiogenic a été démontré être médiée par la stimulation des récepteurs 5-HT 2C-récepteurs 103, 106. Le blocage de la 5-HT 2C avec des récepteurs antagonistes sélectifs du récepteur 5-HT 2C peut prévenir les effets anxiogènes de la m-CPP 106. En outre, 5-HT 2C antagonistes des récepteurs administrés seuls peuvent produire des effets anxiolytiques 107, 108. Les effets fonctionnels de l'activation des récepteurs 5-HT 2C sont désensibilisés par l'administration à long terme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et IMAO 109. Il est possible que certains des effets produits par l'administration à long terme des ISRS et les IMAO sur les comportements liés à l'anxiété 110 sont impliquent dans ce mécanisme commun. Des études cliniques ont démontré que la m-CPP peut produire des symptômes d'anxiété chez des volontaires normaux 111. Ce médicament augmente également les symptômes de l'anxiété et de panique OCD 112. Ondansetrone (Zofran), un antagoniste des récepteurs 5-HT 3, qui est actuellement commerTadalafilé en tant qu'agent anti-émétique pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie. Des études récentes suggèrent que cela pourrait être un anxiolytique efficace dans une variété de modèles animaux 18. Une variété d'autres sondes 5-HT ont été également utilisé chez les patients souffrant de troubles anxieux tels que trouble obsessionnel-compulsif. Ceux-ci comprennent le tryptophane 113 (5-HT précurseur), la fenfluramine 114 (5-HT déclencheur) et métergoline 115 (5-HT antagoniste). Le développement très récent de composés qui interagissent de manière spécifique avec une partie du système 5-HT et qui possèdent des propriétés anxiolytiques chez des animaux et des humains, a offert la possibilité d'élucider le rôle de la 5-HT dans l'anxiété plus en détail. Les récepteurs 5-HT dans l'hippocampe et aussi d'autres parties du système limbique sont principalement du type 5-HT 1A 9. Il est donc tentant de spéculer que le médicament qui présente un degré élevé de sélectivité vis à vis des sites récepteurs 5-HT 1A peut affecte sélectivement les états d'anxiété. Il a été suggéré par Dourish 116 que les agonistes des récepteurs 5-HT 1A induisent leurs effets anxiolytiques par la stimulation des récepteurs 5-HT 1A situés sur les corps et / ou des dendrites des neurones 5-HT cellulaire dans les noyaux du raphé 15. Une percée dans cette direction a été la constatation que, buspirone, un médicament ayant une activité anxiolytique chez les animaux et les humains 117. pourrait déplacer la [3 H] -5-HT avec une puissance relativement élevée de ses sites de liaison hippocampique 10. découverte ultérieure que la buspirone et d'autres agonistes des récepteurs 5-HT 1A produisent une activité anxiolytique et antidépressive attiré l'attention sur le récepteur 5-HT 1A comme site possible de tous les effets anxiolytiques et antidépresseurs 118. Dans le système nerveux central (SNC), les récepteurs 5-HT 1A sont largement distribués, apparaissant comme un autorécepteur somato sur les corps cellulaires 5-HT situés dans les noyaux du raphé et postsynaptique dans d'autres domaines tels que l'hippocampe 10, 26, 119 (voir la figure 3). La répartition des sites des récepteurs 5-HT 1A dans le cerveau et le motif de liaison à différentes structures du cerveau buspirone a été établie à l'aide radiomarqué 5-HT et de la buspirone. Cette preuve confirme que, dans les régions du cerveau impliquées dans la médiation de l'humeur et de l'émotion, la buspirone agit de façon similaire à la 5-HT. Buspirone semble exercer ses effets bénéfiques en se liant spécifiquement et avec une forte affinité pour le récepteur 5-HT 1A dans le cerveau et modifiant ainsi la transmission sérotoninergique 7. Pré-synaptique et post-synaptique 5-Ht-1a Receptor Interaction Dans Anxiété Buspirone, un anxiolytique nonbenzodiazepine, appartient à la famille de azapirone des médicaments et diffère des BZs fois chimiquement et pharmacologiquement 130. Il a été suggéré que l'activité anxiolytique de la buspirone proposée implique une action sur les systèmes de la dopamine dans le cerveau 131. Buspirone a été trouvé pour déplacer la liaison à 5-HT 1 lieux dans des membranes d'hippocampe de veau 11. Le déplacement de la liaison à un 5-HT 1 site dans l'hippocampe du rat a ensuite été rapporté 132. composés de buspirone et connexes (gépirone, ipsapirone et tandospirone) qui sont efficaces pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée montrent une forte affinité pour les récepteurs 5-HT 1A. La pharmacothérapie importante actions de buspirone sont (1) la stimulation présynaptique 5-HT 1A récepteurs 133, 134. (2) le blocage post-synaptique 5-HT 1A Les récepteurs 135, 136 et (3) la réduction de la densité de la 5-HT-2 au cours des récepteurs à long terme ou une administration chronique 137, 138. Ces effets agissent de concert pour diminuer la neurotransmission sérotoninergique et pourraient sous-tendre les actions de buspirone dans l'anxiété et la dépression. L'hypothèse est étayée par les observations rapportées que le syndrome comportemental complexe observé après l'administration d'agonistes de la sérotonine reflète l'activation des récepteurs de la sérotonine centrale 139. en particulier les récepteurs 5-HT 1A-récepteurs 140. Figure 3 Figure 2: anatomie fonctionnelle des récepteurs 5-HT 1A. Diverses études ont montré que rapportés BZs et buspirone 141 réduisent l'activité des neurones sérotoninergiques dans le noyau du raphé dorsal. Les récepteurs 5-HT 1A dans le raphé dorsal sont considérés présynaptique, tandis que ceux situés dans la formation hippocampique et le cortex sont considérés comme postsynaptique 142. La buspirone demostrates faire varier l'activité agoniste au niveau de ces récepteurs distincts au niveau régional (figure 2). Des études électrophysiologiques d'événements dans le raphé dorsal montrent que la décharge spontanée des neurones sérotoninergiques est atténuée ou supprimée par la buspirone d'une manière similaire à celle d'un agoniste de la sérotonine 26. La liaison de la buspirone pour les récepteurs présynaptiques 5-HT 1A inhibe l'activité des neurones sérotoninergiques par l'intermédiaire d'un mécanisme de rétroaction négative. Ainsi, buspirone agit comme un agoniste complet au niveau des récepteurs présynaptiques. Des études dans des membranes d'hippocampe de rat, de la fixation de la buspirone à postsynaptiques récepteurs 5-HT 1A montré à avoir approximativement la moitié de l'activité intrinsèque de la 5-HT-à-dire impliquant une activité agoniste partielle des récepteurs post-synaptiques 142. Comme un agoniste partiel, la buspirone est en concurrence pour la les sites de liaison et déplace l'agoniste complet plus actif à partir de ces sites. Ceci permet buspirone de fonctionner comme un antagoniste en présence de concentrations élevées de 5-HT. Ainsi, la buspirone agit comme un agoniste des récepteurs 5-HT au niveau des récepteurs présynaptiques et agoniste partiel des récepteurs post-synaptiques 18. Implications cliniques Cet article donne un bref aperçu de la pharmacologie des systèmes et des développements dans la recherche de la sérotonine pour que la relation entre les composés de la sérotonine et de l'anxiété peut être mieux comprise. Il existe des preuves convaincantes que le 5-HT voies cérébrales sont impliquées dans les mécanismes d'action responsables de la réduction de l'anxiété. Par conséquent, le rôle de la 5-HT dans l'anxiété et d'autres troubles affectifs est fondamentale pour la pharmacologie de la 5-HT 1A agoniste buspirone. Les preuves suggèrent que la pré-synaptiques des récepteurs 5-HT 1A situé sur dendrites du corps cellulaire sont impliqués dans les effets anti-anxiété de azapirones tout post-synaptiques des récepteurs 5-HT 1A stimulées par serotonergics produisent des effets antidépresseurs. Parce que l'anxiété et la dépression coexistent souvent, les médicaments de type azapirone peuvent avoir des implications cliniques dans le traitement de l'anxiété et la dépression. Le fait que l'anxiété peut être traitée avec le roman de médicaments sérotoninergiques buspirone, gépirone et ipsapirone jette une lumière nouvelle sur l'ancienne hypothèse que anxiolytics BZ agissent en partie par la modulation de la 5-HT neurotransmission. Un effet commun des BZs et anxiolytiques liés au récepteur 5-HT 1A est leur inhibition de flux d'impulsion sérotoninergique. En conclusion, l'étude confirme l'idée que l'activation de somatodendritiques autorécepteurs 5-HT 1A jouent un rôle essentiel dans les mécanismes sous-tendant les effets anxiolytiques sélectifs de 5-HT 1A agonistes du récepteur 130. D'autres études cliniques avec des agents pharmacologiques plus sélectifs sont nécessaires pour identifier la contribution spécifique des systèmes sérotoninergiques dans la physiopathologie des troubles anxieux et des stratégies thérapeutiques pour combattre les situations stressantes indésirables dans l'anxiété et la dépression. Démêler le rôle de la sérotonine dans l'anxiété et des troubles connexes et des études parallèles sur des modèles animaux pourrait nous espérons fournir une meilleure thérapie et est susceptible de conduire à de nouvelles idées dans notre compréhension de l'anxiété et la dépression. Les références 1. Olsen RW. interactions avec les récepteurs GABA-benzodiazépine-barbiturique. J. Neurochem. 1981; 37: 1-13. 2. Gardner CR. Les développements récents dans 5-HT de pharmacologie connexe de modèles animaux d'anxiété. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986; 24: 1479-1485. 3. Rickels K, Downing RW. Drogues et placebo traités ambulatoire névrotiques. Cambre. Gen. Psychiat. 1966; 16: 369-372. 4. Adam K, Adamson L, Brezinova VL, Hunter WM, Oswald I. Nitrazépam: une efficacité durable, mais la difficulté sur le retrait. Br. Med. J. 1976; 1: 1558 à 1560. 5. Feely M, Calvert R, Gibson J. Clobazam dans l'épilepsie catamenial: un modèle d'évaluation des anticonvulsivants. Lancet, 1982; ii: 71-73. 6. 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